《化妆品监督管理条例》（以下简称《条例》）的颁布实施开启了我国化妆品质量、安全的新纪元。《条例》规定，化妆品注册、备案应提交产品安全评估资料。此外，为指导和规范化妆品安全评估工作，国家药监局发布了《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》。新法规明确了化妆品安全性的首要地位，并且全面提升了对化妆品安全性的要求，与国际接轨。

　　欧盟是较早实施化妆品安全评估的地区之一，形成了一套较为完善的评估方法和系统，参考欧盟的化妆品法规和安全评估做法，有助于更好地理解化妆品安全评估的意义及核心，推动我国化妆品安全评估发展和落地实施。本文从法规、评估过程、替代方法三方面，简要介绍欧盟化妆品安全评估的现状。

　　欧盟现行化妆品法规

　　欧盟法规(EC)No 1223/2009对化妆品安全监管进行了规定，其要点可归结为：进入欧盟市场的化妆品必须是安全的；这种安全性是以化妆品成分安全为基础的，这意味着必须考虑所有成分的化学结构、毒理学特征和暴露情况；必须能够证明化妆品的安全性，力求将安全的化妆品带入欧盟市场；化妆品的安全性通过风险评估来证明，风险评估通常也被称为安全评估；必须向主管当局提供充分的信息，即在化妆品进入欧盟市场之前，必须通过化妆品通知门户(CPNP)进行通知；此外，必须告知消费者关于化妆品安全使用的注意事项，主要通过网站或解答消费者问题来实现。

　　欧盟通过双通道系统对化妆品物质/混合物进行安全评估，保障进入欧盟市场的化妆品对人类健康是安全的。简单来说，双通道系统包括消费者安全科学委员会（SCCS）的评议，以及具有资质的安全评估人员提供的化妆品安全报告（CPSR）。

　　消费者安全科学委员会（SCCS）是一组提供建议的独立专家。对于禁用物质、限用物质（含染发剂）、着色剂、防腐剂、防晒剂，SCCS的决议具有强制性。SCCS在欧盟卫生和食品安全总局（DGSANTE）下运作，由风险管理者内部市场、工业、创业和中小企业总局（DGGROW）下达具体任务，通过安全评价（意见）作出书面回应。

　　根据法规(EC)No 1223/2009附录1，化妆品安全报告（CPSR）由化妆品安全信息和化妆品安全评估两部分组成，是产品信息文件的一部分。化妆品安全报告由合格的安全评估人员书写，安全评估人员应具有药学、毒理学、皮肤学、医学或相关专业背景，必须能够独立和客观地开展工作。

　　化妆品安全的最终责任在于负责人（RP），其有责任保存产品信息文件并定期更新。负责人必须采取必要的风险管理决策，并确保采取的所有措施能够避免那些预期可能对人类健康有害的成分损害消费者，如禁用物质、限用物质、着色剂、防腐剂、防晒剂，以保护消费者的健康。

　　在化妆品法规方面，欧盟近年来的一个重要进展是(EC)No 1223/2009的全面实施，这意味着动物试验和销售禁令从2013年开始全面实施。事实上，欧盟对化妆品开展动物试验早有规定：自2004年3月11日，成品不再进行动物试验；自2009年3月11日，不得进行局部毒性的动物试验；自2013年3月11日，不得进行重复剂量毒性（包括致敏性）毒代动力学和发育毒性的动物试验。因此，SCCS一直密切关注替代方法的开发和验证进展。

　　此外，《化妆品成分测试及其安全评价指南》包含了欧洲化妆品物质不同方面的测试和安全评估的相关信息，旨在为化妆品行业提供指导，以提高与当前欧盟化妆品法规的一致性。其第11次修订版（SCCS/1628/21）已于2021年发布。

　　欧盟化妆品安全评估

　　成千上万种不同的化妆品都是由有限数量的物质制成的，化妆品的安全性是基于其成分的安全性。因此，毒性测试应集中于成分，特别是那些预期与生物体发生反应、可能对人类健康造成影响的成分，这也是准用、禁用和限用物质清单的基础。

　　SCCS对化妆品成分的安全性评价通常是基于风险评估过程的普遍原则和实践，由危害识别、剂量反应评估、暴露评估、风险描述等要素组成。

　　危害识别

　　评估特定物质是否会对人类健康造成不利影响，必须关注该物质的内在毒理学特性（包括物理和化学性质），这些特性与接触无关，通常基于体内研究、体外和离体试验、化学方法学、计算机方法和交叉参照、临床研究、病例报告、流行病学研究和上市后监测（PMS）数据的结果。

　　此外，从事故和误用中获得的人类数据也可以提供有用的信息。不同类型的研究可提供不同类型的信息，必须评估不同类型研究的质量、影响的严重程度、动物体内毒性与人类体内毒性的相关性等等，其结果是一项科学判断，是对某一特定物质有可能引起某一特定影响的可能性的证据权重（WOE）估计。

　　化妆品成分的一般毒理学要求包括急性毒性（如经口毒性），皮肤吸收（如全身暴露），皮肤刺激（如腐蚀性/刺激性），粘膜刺激（如眼刺激），皮肤致敏（如IV型接触过敏），亚慢性毒性（如大鼠90天经口毒性，重复剂量毒性），致突变性/遗传毒性（如DNA损伤），光毒性和光致突变性（如与阳光的联合毒性），人体数据（如真实人体情况下的毒性证据），毒代动力学（如全身暴露量），ADME（即吸收、分布、代谢、排泄），致畸性和生殖毒性（如对后代和生殖参数的影响）和致癌性等。

　　当某种物质预期会有大量的口服摄入或相当大的经皮吸收，且其化学结构和毒理学特征引起特别关注时，则需要提供该物质的系统毒性数据。这些毒理学研究需要按照委员会法规440/2008或OECD指南中提出的毒理学测试程序进行，并遵循GLP原则(指令87/18/EEC)。如前所述，欧洲禁止通过动物试验对化妆品成分/成分组合/成品进行危害识别。然而，如果动物试验需要符合欧盟的其他条款或外部立法，且这些试验不是为化妆品目的而进行的，就不会触发禁令。

　　剂量反应评估

　　为了评估特定物质的使用或接受剂量与暴露人群中不良反应发生率或严重程度之间的关系，必须知道暴露强度、浓度与时间的关系以及剂量-反应曲线的形状，以获得产生此种效应的剂量数据。

　　POD定义为剂量反应点，它是暴露与毒效应关系的出发点，标志着低剂量外推（阈值和非阈值化合物）起点。

　　NOAEL为最高的暴露水平，通常来自对最敏感物种的经口重复剂量毒性研究（28天、90天和慢性经口研究）或经口发育毒性研究。如果无法获得NOAEL，则使用引起不良影响的最低剂量（LOAEL）。当采用28天的研究结果或只能得到一个LOAEL值时，通常会应用校正值。

　　SCCS认为，在体内数据可用的情况下，对于阈值和非阈值化妆品成分，首选方法是将剂量指标表示为基准剂量（BMD）。欧洲食品安全局（EFSA）和世界卫生组织（WHO）也建议，应将获得POD的BMD方法作为人类健康风险评估的起点。与使用NOAEL相比，BMD方法有许多优势：它充分利用了现有的剂量反应数据，考虑了剂量-反应曲线的形状，不太依赖剂量间隔，能够利用统计方法对剂量反应数据中的不确定性进行量化。

　　暴露评估

　　一般来说，进行暴露评估只考虑作为化妆品成分使用的物质的暴露，但CMR化合物（三致物质，致癌、致突变、致畸）除外。需要确定人体或目标系统暴露的强度和频率以及暴露时间，有时还需要评估特定危险群体（如儿童、孕妇等）的接触暴露。然而，这样的数据往往是有限的，可以从不同的模型中得到估计的剂量。

　　暴露可能受到许多因素的影响：使用该成分的化妆品类别；暴露途径，外用（皮肤）、粘膜、口腔、吸入，相对风险按此顺序增加；使用方法，如擦、喷、涂、洗等；成品中成分的浓度；产品用量；使用频率；皮肤接触的总面积；接触部位；接触时间；可能进入人体的剂量；与成品中其他成分的相互作用；产品被稀释的情况，如稀释因子；除了直接使用外，其他途径的二次接触，例如吸入喷雾剂、摄入唇部产品等；影响化妆品使用的因素，如消费人群年龄组、季节变化等。

　　风险描述

　　基于风险物质的性质，对危害、剂量反应评估和暴露情况进行记录，便可评估风险，即待评估物质产生危害的可能性。需要注意的是，风险物质对于任何潜在的暴露人群都存在很大的变异性（如暴露率、摄入和摄取率、效应敏感性等）。

　　在风险描述方面，《化妆品成分测试及其安全评价指南》的重点是系统性影响。在阈值效应的情况下，除非具有可靠的皮肤毒性数据，否则安全边际（MOS）主要是从口服毒性研究中计算得出。

　　根据毒性研究的实验结果预测人类的安全接触剂量，其依据是在动物中进行适当毒性试验，如果人的接触剂量远远低于动物试验的不良反应剂量（NOAEL），则认为对人类不会有明显的风险。常规情况下，应用的因子为100倍（涵盖物种间差异10倍，及物种内变异10倍），如果是对于胎儿，或者唯一的实验数据是LOAEL而不是NOAEL，则因子增加到300或500。值得注意的是，当前使用的化妆品物质的NOAEL值是历史数据，目前还没有非动物试验方法来估计系统毒性。

　　由于可能是在非现实条件下获得数据，在化妆品的风险评估中，必须谨慎地从大剂量的使用数据推断出小剂量的影响。

　　对于使用TTC（毒理学关注阈值）概念作为风险评估工具，SCCS发表了一项全面的意见（SCCP/1171/08），规定其仅可用于化学结构明确的微量（已知暴露）化妆品物质。对于非遗传毒性物质，高毒物质的TTC值为1.5μg/kgbw/day，低毒物质的TTC值为30μg/kgbw/day时，对人体是安全的。致癌物的TTC值为2.5ng/kgbw/day。然而，作为TTC值基础的数据库质量是非常重要的，只有当目标化合物与数据库中存在的结构“相似”时才能使用。因此，在应用TTC概念之前，应仔细参考这份清单。

　　替代方法

　　动物试验的替代方法遵循3Rs原则，即“改进，减少，替换”。替代方法应提供与动物试验方法所获得的相同程度的信息。自2013年测试禁令最终生效以来，使用动物试验的替代方法对化妆品新原料的开发带来一定的影响。替代方法的“验证过程”由EURL-ECVAM（欧盟动物试验替代参考实验室）所协调。EURL-ECVAM的任务涵盖了替代方法的整个生命周期，包括开发、验证、监管接受、国际认可到科学使用。

　　事实上，大多数经过验证的替代方法都适用于急性和局部毒性的危害识别，而不是定量风险评估。EURL-ECVAM网站上有对现有体外方法学的概述，并且每年都会发布一份关于有效方法的详尽报告；在《化妆品成分测试及其安全评价指南》中也可以找到可用于化妆品成分的替代方法。

　　此外，对于急性毒性（口服、皮肤、吸入）、重复剂量毒性、生殖毒性、靶器官和全身毒性、致癌性（非遗传毒性化合物）研究，目前尚缺乏有效的替代测试方法，这对化妆品新原料的开发具有一定的负面影响。

　　总之，欧盟在化妆品安全评价、风险评估，以及规范实施方面开展较早，欧盟化妆品法规(EC)No 1223/2009是目前参考和使用国家最多的化妆品法规，对我国的化妆品安全评估工作具有重要的借鉴和参考意义。

　　【作者单位：三立慧评（北京）检测技术有限公司】

(责任编辑：谯英固)