近年来，利用真实世界证据支持药物研发和监管决策是全球制药工业界关注的热点之一。我国药品审评机构自2018年启动真实世界研究相关工作以来，在制定技术指导原则、开展应用试点项目及建立相关工作机制等方面取得较大进展。

　　构建真实世界研究指导原则体系

　　2019年以来，国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）积极推进真实世界研究相关指导原则制定工作，明确对真实世界证据的态度以及相关技术要求，努力构建真实世界研究指导原则体系。

　　2019年至2020年，药审中心组织国内外专家起草《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》3项指导原则。上述指导原则分别聚焦真实世界证据应用的一般原则、真实世界数据治理和适用性评估、真实世界研究应用于儿童药物研发，基本构建形成了真实世界证据支持药物研发与审评的技术评价与标准体系。

　　其中，《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》结合我国药物研发实际，梳理、研究和提炼利用真实世界证据支持药物研发和评价的一般原则和基本技术要求，包括真实世界研究的相关定义、真实世界数据的来源和适用性、支持药物监管决策的适用情形、真实世界研究的基本设计、真实世界证据的评价原则和与审评机构沟通交流注意事项等，为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学可行的指导意见。该指导原则于2020年1月发布后，立刻受到国内外广泛关注。

　　《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》进一步指导和规范申办者利用真实世界数据生成真实世界证据。该指导原则提出，高质量适用的真实世界数据是产生真实世界证据的前提条件；同时明确，如何使收集的真实世界数据能够成为或经治理后能够成为满足临床研究目的所需的分析数据，以及如何评估真实世界数据是否适用于产生真实世界证据，是使用真实世界数据形成真实世界证据支持药物监管决策的关键问题。该指导原则于2021年4月发布。

　　考虑到我国儿童药物研发及药品注册的实际需要，为及时传递监管部门对于新理念与新方法的考虑，同时配合国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的儿童药物临床研究指南《E11（R1）》在我国的落地实施，药审中心于2020年8月发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》。该指导原则的出台有助于药物研发者和临床研究者更好理解真实世界证据在儿童药物研发中的应用。

　　2021年6月，国家药监局发布中国药品监管科学行动计划第二批重点项目，“真实世界数据支持中药、罕见病治疗药物、创新和临床急需医疗器械评价方法研究”是其中之一。2022年，药审中心陆续发布《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》，同时还就《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（征求意见稿）》《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（征求意见稿）》向社会征求意见；目前正在组织研究在中药研发中运用真实世界证据的技术指南，真实世界指导原则体系正在不断完善。

　　以沟通交流促真实世界研究实践

　　为保证申办者开展的真实世界研究符合监管要求，促进申办者与审评机构充分沟通交流，确保双方对使用真实世界证据以及在真实世界研究方案等方面达成共识至关重要。已发布的真实世界研究相关指导原则均鼓励申办者及时与监管机构沟通交流，并针对沟通交流的重要时间节点和事项提出建议。

　　相关指导原则发布后，药审中心收到与真实世界研究相关的沟通交流和注册申请日益增多，这些沟通交流主要涉及真实世界研究的适用性和研究设计，如对照的设置、样本量计算、数据适用性评价、对混杂因素的控制和评估等关键问题。对上述问题进行深入讨论，促进了临床研究相关方对于真实世界证据的充分理解和接受，目前已有多个品种开展真实世界研究。通过实践，申办者和审评机构都在逐渐积累经验。

　　海南真实世界数据应用试点见效

　　2019年，国家药监局围绕“创新、质量、效率、体系、能力”主题，启动中国药品监管科学行动计划，并将海南开展的临床真实世界数据应用试点工作纳入计划。国家药监局与海南省政府联合启动海南临床真实世界数据应用试点工作，探索将临床真实世界数据用于药品医疗器械产品注册和监管决策实践。

　　2020年11月，国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区设立，按照监管科学行动计划推进研究工作。根据前期工作基础，药审中心与海南省药监局经过遴选，在首批真实世界数据应用试点工作中纳入3个品种。对纳入真实世界数据应用试点的品种，针对研究过程中遇到的具体问题和试点中遇到的共性挑战，药审中心通过与申请人召开面对面会议、视频会议，组织专家研讨等多种形式进行了高频次讨论，及时回应企业沟通交流需求。为保证讨论充分，药审中心对试点品种的沟通交流会不作时长限制，直到达成共识。在海南开展的真实世界研究数据多纳入较关键注册研究基线更复杂、更接近临床实践的患者，观察到与关键注册研究相似的安全性特征和疗效数据，为评价中国人群的疗效注册研究提供了有力支撑。

　　为更好保证沟通协调顺畅，扎实推进药品真实世界数据应用试点工作，经国家药监局批准，药审中心于2021年7月与海南省药监局、乐城国际医疗旅游先行区管理局就真实世界研究试点工作建立药品真实世界数据研究协调工作机制。在该工作机制下，药审中心加快推进落实药品真实世界数据研究试点有关工作，后续符合要求的品种将被陆续动态纳入试点工作。2022年，在工作机制的常态化管理下，已有10个品种纳入试点工作，涵盖抗肿瘤、心血管和眼科用药等多个适应症，可以更好地惠及公众健康。为进一步巩固总结应用试点工作经验，优化完善工作机制，强化沟通交流程序，11月18日，药审中心同海南省药监局和乐城国际医疗旅游先行区管理局又联合修订发布了《国家药品监督管理局药品审评中心、海南省药品监督管理局、海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法》，明确了各方职责、申报程序、沟通交流程序、退出程序和保障措施，成为试点品种经验制度化的又一里程碑。

　　着力解决儿童药物研发困境

　　近年来，为解决儿童药物研发难的问题，药审中心出台一系列鼓励研发创新、提升审评效率、改进工作作风、保障药品安全的措施，其中合理使用真实世界研究或使用真实世界元素，可提高药物研发的效率，有力缓解或解决一些RCT（随机对照试验）不可行或非最优的困境。由于药品说明书的更新迟于医疗实践进展，儿科临床存在“经验性给药”现象。“经验性给药”实践及长期积累的大量“经验性给药”处方数据，为实施真实世界研究和采用真实世界证据支持已上市药品扩展儿童应用提供了可能。

　　药审中心充分利用儿童医疗机构数据资源，采用真实世界研究方法，遵循审评技术标准，通过组织专家论证、对外公开征求意见，先后筛选出多个建议修订说明书的品种清单和具体修订内容。药审中心鼓励和支持儿童医疗机构开展研究，参照境内外诊疗指南和临床需求选定具体品种，在评估我国儿科临床实践中获得的处方数据适用性后，探索将真实世界研究数据通过科学合理的统计分析转化为支持扩展儿童应用的证据，积极促进将“经验性给药”数据转化为药品说明书信息，指导儿科安全合理用药，推动解除儿童药物研发困局。

　　真实世界研究加快中药新药研发

　　一直以来，中医药发展面临循证医学证据不足、符合中医特点的临床评价体系待建立等问题，而充分利用真实世界数据可有效促进中药复方制剂的临床研究。对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，若能将真实世界研究与随机临床试验相结合，将为此类中药探索出科学可行的临床研发路径，并提供监管决策依据。

　　2021年7月，药审中心在海口召开中药真实世界研究研讨会。目前，基于中国药品监管科学行动计划第二批重点项目，药审中心正在研讨起草真实世界研究在中药临床疗效评价中的应用指导原则，努力健全符合中药特点的审评体系，促进中药传承创新，推进中药监管体系和监管能力现代化。

　　展望未来，药审中心将进一步探索和实践真实世界证据在支持药品监管决策中的应用，不断完善真实世界研究评价药品有效性和安全性的相关技术要求，为深化药品审评审批制度改革、促进监管科学发展贡献力量；努力通过推动真实世界研究，缓解儿童用药不足问题，彰显中医药临床价值。同时，药审中心将与海南省药监局进一步动态稳步积极推进临床真实世界数据应用试点工作，共同推进基于真实世界证据的科学监管实践；深入研究应用试点工作中的重点问题，共同探索将临床真实世界数据用于药品注册和监管决策实践，并将经验转化为指导原则，为药品审评审批制度改革提供新的途径和方法，从而推进药品监管科学发展，更好地服务公众健康需求。

　　延伸阅读

　　国外药品管理机构推动真实世界研究工作情况

　　2009年，美国复苏与再投资法案的实施对实效比较研究（CER）起到了巨大推动作用。基于CER的真实世界环境的背景，真实世界研究（RWR/RWS）得以被更广泛地应用。

　　美国于2016年12月通过的《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品管理局（FDA）开展研究，并使用真实世界证据支持药物和其他医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。在该法案的推动下，2017年至2019年，FDA先后发布《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。

　　欧盟药品管理局（EMA）于2013年参与的GetRealInitiative项目，致力于开发出收集与综合真实世界证据（RWE）的新方法，以便更早地用于药品研发和医疗保健决策过程中。EMA于2014年启动适应性许可试点项目，探索真实世界数据（包括观察性研究数据等）用于监管决策的可行性。2017年，欧盟药品局总部（HMA）与EMA联合成立大数据工作组，旨在使用大数据改进监管决策并提高证据标准，其中RWE是大数据的一个子集，包括电子健康档案、登记系统、医院记录和健康保险等数据。

　　日本药品和医疗器械管理局（PMDA）在国际人用药品注册技术协调会（ICH）层面提出了更高效利用真实世界数据开展上市后药物流行病学研究的技术要求新议题。

　　事实上，全球使用真实世界数据对医疗产品进行安全性评价已经积累了丰富的实践经验。2008年，美国FDA启动哨点计划，利用现有的电子医疗健康数据，实现对上市后医疗产品安全性的主动监测。（摘编自《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》）

　　（国家药监局药品审评中心供稿 ）

(责任编辑：王哲涵)