“你对这个问题怎么看？”“你重点关注哪方面的内容？”11月24日上午，第三届博鳌国际药械真实世界研究大会期间，在真实世界研究与罕见病主题活动上，不少听众早早来到现场占座“私聊”，更有听众积极争取在活动前的时间与受邀专家单独交流，场面甚是热闹。

　　主题活动邀请了众多国内外知名专家学者、企业代表，他们从临床、监管和药物研发等视角分享了真实世界数据用于支持监管决策和罕见病药械研发的实践经验与相关思考，探讨新工具、新方法支持罕见病药械研发提速的可能性。

　　深入推进真实世界研究

　　近年来，越来越多的医疗机构与药企将视线投向罕见病药械研发赛道，并借助临床诊疗、临床观察等方式积极收集真实世界数据，开展真实世界研究。

　　四川大学华西医院罕见病诊疗与研究中心主任程南生介绍，华西医院早在2010年就已在国内率先开展了基于中国人群真实世界数据的研究。近年来，该院更是在罕见病诊断、治疗和管理方面取得了诸多创新成果。例如，华西医院开展了“十万例中国罕见病患者全基因组测序计划”，收集了十万例罕见病患者和两万例自然人的表型信息和全基因测序数据，探索罕见病的分子病因和发病机制，开展罕见病精准诊断研究，目前已取得不少成果。

　　华西医院以博鳌乐城作为“试验田”，创新真实世界研究实践。据四川大学华西乐城医院院长刘毅介绍，该院已规划设置了罕见病诊疗中心，将围绕罕见病的前沿领域开展循证临床实践与真实世界研究，加快推进创新成果转化与应用，协同推进创新药械在海南的研发与生产。

　　临床医生在真实世界中积累了丰富的经验及数据。据湖南省儿童医院副院长吴丽文介绍，该院目前有100多例脊髓性肌萎缩症患者。根据临床观察，所有患者在用药治疗后病情都有不同程度的改善，其中Hammersmith功能运动扩展量表（HFMSE）评分最高提高9分，上肢功能模块评分最高提高5分，实现了具有临床意义的改善。“目前没有出现患者因为不良反应需要停药的情况，不良反应都是呈一过性，大部分患者均可耐受。”

　　数据的积累为下一步研究打下了坚实基础。据了解，湖南省儿童医院与博鳌超级医院已签署战略合作协议，推进该院“儿童罕见病”学科专家团队入驻博鳌超级医院探索开展真实世界研究的合作。

　　“真实世界研究是罕见病研究与管理的重要手段。”澳大利亚AlfredHealth肿瘤遗传学与临床创新-神经肿瘤部门负责人LucyGately介绍，通过澳大利亚设立的各临床注册中心，近9000名脑肿瘤患者的临床数据被收集用于支持神经肿瘤学的试验研究。此外，其所在的医疗机构还在澳大利亚脑肿瘤登记系统中筛选纳入了224名患者，进行Ⅱ级胶质瘤的真实世界研究，观察这些患者单独放疗与放化疗联合应用的生存期差异。这些研究为相关罕见病的管理提供了重要数据，尤其对IDH突变胶质瘤的治疗具有指导意义。

　　加速释放创新活力

　　“罕见病药械研发受到试验参与者数量少等因素的挑战，因此大家希望通过真实世界研究促进正处于临床研究阶段的药物加速上市或是支持罕见病药械的上市后研究。”主题活动上，清华大学药学院药品监管科学研究院院长杨悦一语道出开展罕见病药械真实世界研究的初衷。

　　在业界加快研发之时，国家药监部门也在为鼓励罕见病药物研发而努力。近年来，国家药监部门发布了多个关于罕见病、真实世界研究的技术指导原则，不断释放政策红利，激发创新活力。

　　杨悦在分析相关技术指导原则时指出：“与临床机构的视角不同，药监部门需要的是可以支持监管决策的真实世界证据。而这个证据的‘形成’需要多方推进，建立数据标准、通用数据模型等。”

　　四川大学华西第二医院神经科主任罗蓉对此表示认同。她认为，研发人员需要准确理解相关技术指导原则以获得真实世界证据，注意控制偏倚和混杂等因素，确保真实世界证据的真实性。

　　事实上，业界也在不断探索真实世界研究领域的新工具、新方法，以催生更多高质量的真实世界证据，支持罕见病药械上市前、上市后的监管决策。

　　国家心血管病中心医学统计部副主任王杨介绍，开展专病队列的建设是目前进行罕见病自然史研究的主要方法。作为真实世界研究的重要设计类型，专病队列在基线断面资料的基础上，通过跟踪随访获得罕见病人群更详细的临床结局信息，累积的数据可用于真实世界证据支持监管决策的多种场景，包括且不限于药械的适应证拓展（从常见病拓展至罕见病）、罕见病单臂试验的目标值或外对照构建等，专病队列的数据还可用于建立预测模型、风险分层工具等。

　　王杨还指出，近年来，在与真实世界研究相关的领域中，“目标试验仿真模拟”的概念/方法逐渐受到关注。所谓的“目标试验仿真模拟”，是研究者基于已有的临床研究（含真实世界）数据模拟特定条件下的临床试验，对试验的结果进行预测，用以评价干预的效果。“开展目标试验仿真模拟并非是替代传统验证性研究，而是为了更好地了解研究过程中可能会有哪些因素影响药物的安全性、有效性，从而指导临床试验方案的精细化设计，为真实世界证据支持罕见病领域的药械监管决策提供更为科学和客观的参考依据，让研发少走‘弯路’。”王杨进一步解释。

　　“线性整数规划和进化算法在构建外部对照组中的表现优于传统的倾向评分方法。”拜耳一体化证据生成副总裁JasonLott介绍，该公司从临床试验到观察性研究等多个环节，已将综合证据生成作为使用真实世界数据/证据进行药物研发的重要方法。在研发过程中，拜耳利用数学、统计学、计算机等学科的数据分析方法生成数据对照模型，以匹配真实世界数据和患者信息，调整随机对照试验（RCT）的评估，最大限度确保真实世界数据的质量，助力研发提速。

(责任编辑：赵晓菲)