本文旨在帮助申请人以电子形式向FDA的生物制品审评与研究中心递交上市后监督管理书。本文提供关于电子格式提交上市后安全报告的信息和推荐，其中涉及在疫苗不良事件报告系统中的疫苗产品，包括个案安全报告。疫苗不良事件报告系统是一个为了响应1986年的《全国儿童疫苗损害法案》建立的国家疫苗安全监管程序，它需要健康专业人士和疫苗生产厂家在常规推荐疫苗管理之后报告具体的不良事件。疫苗不良事件报告系统是美国疾病控制与预防中心和FDA联合主办的。这份指南适用于经过生物制品审评与研究中心的生物制品许可申请的人用疫苗产品销售，不适用于任何其他生物制品。

　　疫苗个案安全报告意见书的基本信息

　　在本指南中，个案安全报告（ICSR）是对与个体患者或受试者使用疫苗产品密切相关的不良经历的描述。更确切地说，个案安全报告是由数据元素组成的，例如在前4周接种疫苗的不良经历的日期和时间，问题疫苗的名称以及疫苗制造商的名称。这些数据元素包括那些列在§600.80特别是600.80（g）和疫苗不良事件报告系统中的从卫生保健提供者和患者收集来的数据。根据ICHE2B（R3）的要求，应该用XML电子格式提交个人安全报告。

　　个人安全报告附件包含有关个人安全报告的支持信息，例如相关医院的出院摘要、尸检报告或者死亡证明。根据（§600.80（d））它也包含了科学文献刊登的关于个人安全报告的文章。更多相关个人安全报告附件信息，请参考2001年3月发布的“人用药和包括疫苗的生物制品的上市后安全报告”指南草案。与个人安全报告附件相关的技术参数发布在生物制品审评与研究中心的个案安全报告实施网页中，网址是http：//www.fda.gov/forindustry/electronicsubmissionsgateway/ucm387293.htm

　　后续个案安全报告应该提供对不良经历完整的现有理解，而不是仅提供个人安全报告的改变或更新。因此，相应地，后续个案安全报告应该包括先前报告的初始个案安全报告不良经历的信息以及任何新的信息，包括新的安全报告元素。但是，任何与初始个案安全报告一起提交的报告附件（例如文学作品、出院摘要）不应该再次和后续个案安全报告提交。当使用专属识别号码帮助确保初始个案安全报告和后续个案安全报告能够关联时，请参考下文“（四）”部分。

　　通过美国疾病控制与预防中心网站的疾病不良事件报告系统（即公用数据集）或是其他来源获得的信息，不应该再次提交给FDA。因为疾病不良事件报告系统是FDA和CDC联合主办的，申请人不需要再次提交从疾病不良事件报告系统数据库（即可从美国疾病控制与预防中心网站获得的不良事件报告或是基于疾病不良事件报告系统数据的出版物，或是被转发在FDA和CDC）获得的不良经历的个案安全报告，除非申请者获得附加的后续信息或更正。关于重新提交疾病不良事件报告的更多信息请参考发布在生物制品审评与研究中心的个案安全报告规格网站上的区域技术规范文档。

　　以下的部分提供了关于首次及后续ICSR和ICSR附件的电子提交一般信息。请注意无论提交的类型是什么（如15日警告报告或严重且预期或不严重的不良经历报告），电子提交程序都是相同的。

　　（一）个案安全报告提交部分以电子格式提交的初始或后续个案安全报告被认为有两部分。

　　1.个案安全报告；

　　2.个案安全报告附件（如适用）。

　　（二）个案安全报告及其附件电子提交给疾病不良事件报告系统中的选择

　　FDA提供涉及疫苗产品的个案安全报告及其附件进入疫苗不良事件报告系统的两个选择：直接的数据库间提交方法和间电子提交工具方法。直接的数据库间提交方法在FDA电子提交门户的网页中描述。使用FDA的电子提交工具的疫苗产品个案安全报告提交（使用数据输入工具创建个案安全报告文件）是在生物制品审评与研究中心电子提交网站描述。两个选择都以XML文件格式向FDA的电子提交门户提交。电子门户是向FDA传送电子信息的中央传送点。一旦经过电子门户，提交报告就会进入疫苗不良事件报告系统的数据库。

　　（三）疫苗产品个案安全报告电子提交的技术标准

　　§600.80（h）（1）规定个案安全报告及其附件必须以电子格式向FDA提交，以便加工、审核、存档。为此生物制品审评与研究中心将在个案安全报告网页提供有关怎样创建和提交满足FDA要求的个案安全报告的信息技术规范文档。

　　（四）初始和后续的个案安全报告的专属识别编号

　　在个案生命周期中，上市后安全性报告经常包含提交一系列由初始和后续个案安全报告组成的报告，以及任何相关的附件。重要的是专属识别编号必须在初始报告和任何后续报告中相同（§600.80（g）（7）（viii））。使用专属识别编号允许FDA把疫苗不良事件报告系统数据库中初始个案安全报告和任何后续报告联系起来，不论个案报告的传输时间或方法。有关进一步的信息，参照生物制品审评与研究中心个案安全报告规范网页中的技术规范文件，ICHE2B（R3）中的初始和后续个案安全报告的识别编码。

　　（五）发送提交

　　应通过FDA的电子提交方法向FDA提交电子个案报告及其附件，该门户一周7天、每天24小时都开放。应在提交相关的个案安全报告文件的同时或作为后续报告的附件向FDA提交个案安全报告的附件。一旦通过电子提交方法收到个案安全报告及其附件，将进入不良事件报告系统处理。

　　在第一次向FDA提交电子格式的个案安全报告之前，您应当通过电子邮件至[email protected].向生物制品审评与研究中心提交请求。电子疫苗不良事件报告系统的协调者将帮助您提交测试文件。关于后续的电子格式提交，没有必要在提交个案安全报告之前联系疫苗不良事件报告系统的协调者。使用电子提交方式提交的其他信息，参阅FDA的电子提交方式网页，网址：http：//www.fda.gov/esg.

　　（六）FDA收到提交的通知

　　一旦提交（一个或以上个案安全报告及其附件）被电子提交门户（ESG）收到，并成功得到识别和解释，ESG信息接收通知将发送给寄件人。ESG的消息接收通知日期将作为FDA官方成功收到每个个案安全报告及其附件提交的日期。参照FDA的电子提交方法网页，以获得更多通过电子提交门户收到提交的信息。

　　在接收提交之后，生物制品审评与研究中心将处理个案安全报告及其附件，第二份自动确认的消息（生物制品审评与研究中心收到的确认）将通过电子提交方法发送给寄件人。收到的确认将用于通知寄件者个案安全报告已经成功提交至生物制品审评与研究中心。我们预计您会提交个案安全报告包括任何与电子提交方法相关的个案安全报告附件后24小时内收到电子提交门户的信息接收通知和CBER收到消息通知。第三个自动确认的消息（疫苗不良事件报告系统的文件验证和加载确认）将发送给寄件者，向每个个案安全报告的提交者提供文件验证和加载状态。有关疫苗不良事件报告系统确认信息文件和格式的其他信息，参阅生物制品审评与研究中心个案安全报告规范的网页中ICHE2B（R3）的FDA的地区技术标准。

　　个案安全报告及其相关附件必须在§600.80（c）指定的时间内提交给当局。请相应地计划您的提交日程。

　　收到提交日期的其他信息可以在FDA2014年2月的指南“行业指南：以电子格式提供法规提交——接收日期”获取。

　　（七）暂时不能获得电子提交方法的情况

　　如上所述，我们希望您会在电子提交方法提交个案安全报告或附件后24小时内收到电子提交方法的信息传递通知和CBER接收通知。如果您没有在24小时内收到这些信息，我们建议您首先检查FDA电子提交方法的信息传递通知网页，以确认我们是否有任何信息传递通知的问题。

　　●如果电子提交方法是有用的，您没有在提交结束后的24小时内收到生物制品审评与研究中心的确认，可以联系[email protected]寻求帮助。请准备好提供核心ID——FDA电子提交方法提交通道分配的ID以及公司账户的名称和发送提交时的日期时间。

　　●如果电子提交方法超过24小时不起作用，FDA将在电子提交方法的信息传递通知网页上公布一个通知，以提供更多有关其他提交方法的指南。如果电子提交方法超过48小时不起作用，FDA电子提交方法的电子邮箱分配表将用于交流如何继续提交的程序。如果您遵循这些程序，注意在电子提交方法回复后不要向FDA重新提交个案安全报告或其附件。要注意当您遵循另一种提交方法时，FDA官方收到个案安全报告或其附件的日期将是生物制品审评与研究中心文件控制室或疫苗不良事件报告系统程序收到提交的日期（例如，如果以传真方式提交，收到的日期将是成功传真的时间戳的日期）。

　　如果您由于没有使用正确的数据元素或生物制品审评与研究中心支持的电子传输格式提交了我们不能输入至疫苗不良事件报告系统数据库的个案安全报告或其附件，第三个自动确认的疫苗不良事件报告系统确认的信息将表明我们不能在疫苗不良事件报告系统中输入个案安全报告（或其附件）。这个确认也表明，以电子提交方法发送的个案安全报告或其附件（如有）已经进入疫苗不良事件报告系统。您应当重新向我们提交那些没有进入疫苗不良事件报告系统的个案安全报告或其附件。您的重新提交与初始提交相比，应给定一个不同的名称（批处理标识符），并在要求的报告时间内发生。电子提交方法的信息传递通知的确认日期将作为FDA官方收到个案安全报告或其附件的日期。

　　除了个案安全报告的上市后安全性报告

　　根据§600.80（c）（2），您必须在规定时间内提交上市后定期安全性报告。每个定期安全性报告必须包含描述的部分以及除了作为15日预警报告或其后续的定期报告的所有不良经历的个案安全报告（即不良经历的报告是严重且可预期的或不严重的）。描述部分可以作为定期不良事件报告，定期安全性更新报告或定期效益风险的评估报告提交。

　　对于电子提交，我们认为上市后定期安全性报告（§600.80（c）（2））有三个部分：

　　1.描述性信息；

　　2.个案安全报告；

　　3.如果适用的话，个案安全报告附件。

　　在上文说明了个案安全报告及其附件的提交。根据§600.80（c）（2）（ii）（A）的要求，定期安全性报告中的描述性信息部分应以PDF格式单独提交电子通用技术文件（eCTD）5.3.6部分。公司不应与定期安全性报告描述部分一起提交非加速的PDF格式的电子通用技术文件的个案安全报告。

　　豁免请求

　　根据§600.90，要求提交上市后安全性报告的申请人可以请求FDA暂时豁免提交电子格式的安全性报告的要求。我们期望只有在少数情况下需要通过生物制品审评与研究中心监管的疫苗产品许可暂时的豁免。向FDA以电子格式传送提交技术困难的公司，应当向FDA请求技术援助而不是提交豁免请求。公司通常使用直接的数据库方法向FDA提交报告，可以在短期的临时中断时使用可用的电子提交工具作为候补方法。

　　（一）豁免请求的格式

　　申请人请求豁免的电子格式要求必须包括下列辅助文档之一：解释为什么申请人不需要符合要求或不能达到要求（例如，不可抗力，广泛的网络中断，申请人不良事件数据库的临时问题）；在满足要求的目的下描述另一种提交；或证明豁免合理的其他信息（§600.90（a））。

　　我们建议向FDA以邮寄书面请求的方式提交。这个请求应参考豁免包含的所有疫苗。为了符合§600.90（a）的要求，如果还未向豁免者提供理由，我们建议豁免请求包括请求的理由（即证明豁免合理的信息）。例如，理由可以包括不可抗力，广泛的网络中断，申请人不良事件数据库的临时问题。豁免请求还应包括对豁免的建议结束日期，以及用于符合报告要求的步骤，比如附加培训或系统测试和公司联系方式。豁免请求还应包括对豁免的建议结束日期并描述任何推荐的其他报告方法。可能的其他报告方法包括（但不限于此）物理媒介和传真。豁免请求应当在提交首页的最上方用黑体大写字母清楚标明“豁免请求——上市后安全性要求”。

　　（二）提交豁免请求的地址

　　对于经过生物制品审评与研究中心许可的疫苗产品，豁免者的请求应提交至：

　　美国食品药品监督管理局

　　生物制品审评与研究中心

　　生物统计学和流行病学办公室

　　文档控制中心

　　新罕布什尔州大道10903大道

　　71号楼，G112室

　　马里兰州银泉20993-0002

　　（三）FDA对豁免请求的应答

　　FDA在具体分析的基础上审查豁免的请求。FDA打算书面回应请求者，说明是否允许豁免。如果允许豁免，FDA也打算在他们的回复信中包含对安全性报告可接受的其他格式的描述。即使被允许豁免以电子格式提交，这也是暂时的。【摘编自《FDA药品与生物制品管理办法指南（一）》，中国医药科技出版社】

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(责任编辑：李硕)