随着人口老龄化的不断加剧和医疗技术的持续发展，心脏瓣膜病已成为第三大心血管疾病，严重危害着人类健康。传统外科手术的围手术期风险大，许多患者，尤其是身体健康状况较差的老年患者，不适宜接受外科手术治疗。近年来，心脏瓣膜病介入治疗技术蓬勃发展，其创伤较小，安全性较高。不过，由于二尖瓣的解剖结构及其相关疾病的病因机制较为复杂，相关医疗器械研发和临床治疗策略制定面临着巨大挑战。值得关注的是，越来越多的经导管二尖瓣治疗器械产品不断涌现，为二尖瓣反流（MR）等疾病临床治疗提供了更加丰富的选择。

　　二尖瓣反流患者治疗率有待提高

　　二尖瓣位于左心房和左心室之间，如同一个单向阀门，保证血液循环由左心房向左心室方向流动。二尖瓣复合体是一组功能和解剖结构均较为复杂的结构，由瓣环、瓣叶、腱索和乳头肌组成。二尖瓣功能完整性要求瓣环大小合适、瓣叶结构完整、乳头肌收缩牵拉腱索发挥瓣叶的支撑作用、心室形态及功能正常等，任何一个因素出现异常都会导致MR。

　　MR是二尖瓣在左心室收缩期关闭不全而导致血液由左心室向左心房反流的疾病，主要包括由退行性病变、风湿性疾病等引起的原发性（退行性）MR，以及由瓣环扩大等引起的继发性（功能性）MR。

　　有研究显示，中度以上MR的总体人群发病率为1.7%, 75岁以上人群发病率可达10%。目前，我国尚无准确的MR流行病学数据。复旦大学附属中山医院相关团队通过类比美国的流行病学数据进行预测，结果显示，我国需要干预治疗的MR患者约为750万人，重度MR患者约为550万人，而实际治疗率仅为0.5%。

　　全球经导管二尖瓣治疗器械研究现状

　　外科瓣膜修复术或置换术仍然是治疗MR的主要手段，能够有效缓解患者症状并延长其生存时间。然而，传统外科手术需要进行开胸、体外循环等，对于高龄、有开胸病史、心肺功能差等患者来说风险较高，难以满足该类患者的临床治疗需求。而具有微创和安全等特点的经导管二尖瓣介入治疗方式优势突出，是一种新兴的MR治疗方案。

　　经导管二尖瓣介入治疗方式包括经导管二尖瓣修复术、经导管二尖瓣置换术。其中，经导管二尖瓣修复术又分为缘对缘二尖瓣修复术、二尖瓣瓣环成形术和人工二尖瓣腱索修复术等。上述治疗方式对应的产品各具特点。

　　经导管二尖瓣修复器械

　　近年来，越来越多经导管二尖瓣修复器械进入研发阶段，逐步发展完善，部分产品已获批上市（详见表1）。

　　缘对缘二尖瓣修复器械

　　缘对缘二尖瓣修复术是目前应用最广泛、证据最多的MR介入治疗技术，在全球范围内的应用已超过13万例。该技术的原理是基于外科二尖瓣缘对缘缝合技术，使得在心脏收缩期造成MR的两个瓣叶之间的间歇消失，而在心脏舒张期时二尖瓣变成了双孔而不影响瓣膜的舒张，从而达到MR治疗目的且不影响瓣膜功能。缘对缘二尖瓣修复术适用于外科手术禁忌或高危的中重度及重度退行性二尖瓣反流患者，以及有症状的中重度及重度功能性二尖瓣反流患者。美国心脏病学会(ACC)与美国心脏协会(AHA) 联合发布的《2020 ACC/AHA心脏瓣膜病管理指南》显示，推荐将经导管缘对缘二尖瓣修复术用于治疗外科手术高危、适合解剖、预期寿命超过1年的重度MR患者。

　　雅培的MitraClip是目前全球范围内较为成熟的经导管二尖瓣修复器械产品，其全球应用已超过10万例。该产品于2008年获得欧盟CE认证，于2013年获得美国FDA认证。2020年6月，雅培第三代MitraClip获国家药监局批准在中国上市，这也是我国首款获批的二尖瓣修复器械，适用于存在二尖瓣手术高风险的二尖瓣原发性异常(退行性二尖瓣返流)患者。据报道，对于经最佳药物治疗后仍有症状的心力衰竭合并重度MR患者，MitraClip系统能够持续且明显降低患者的死亡率及心力衰竭再住院率。目前，第四代MitraClip产品G4系统已获得美国FDA及欧盟CE认证。新系统可提供多种尺寸的二尖瓣夹，并具有单独捕获二尖瓣瓣叶及心房压力监测功能。

　　爱德华的PASCAL是经股静脉-房间隔穿刺的二尖瓣夹合器系统，较传统的MitraClip产品而言，其夹合臂更宽、更长，且可以分开独立夹合，夹合臂中间的隔离球还有利于降低瓣膜张力。2019年2月，该产品在欧洲单臂临床研究中结果优异，同年获得CE认证。目前，PASCAL的全球使用量已超过1000例。

　　需要关注的是，缘对缘二尖瓣修复技术目前仍存在一些不足。例如，由于经静脉途径经导管缘对缘二尖瓣修复器械设计及操作相对复杂，操作者学习曲线较长；综合治疗效果可能略逊于外科手术，开展外科手术时可综合瓣环环缩、瓣叶修复、腱索植入等多项治疗手段，故其长期效果可能要优于治疗手段单一的缘对缘二尖瓣修复技术；适应症具有一定限制性，并非所有患者都可接受经导管缘对缘二尖瓣修复手术，如某些患者存在瓣膜狭窄、钙化、裂缺、穿孔、瓣叶短等症状，不适宜接受该方式进行治疗。

　　二尖瓣瓣环成形器械

　　无论是原发性MR还是继发性MR，二尖瓣瓣环扩张均是引起并加剧MR进展的主要原因，因此二尖瓣瓣环成形术是既往外科二尖瓣修复方式的重要组成部分。经导管二尖瓣瓣环成形器械通过对过大的瓣环进行缩短性修复，以纠治反流。根据作用原理，该类产品可分为间接二尖瓣成型器械和直接二尖瓣成型器械。

　　间接二尖瓣成形器械通常以冠状窦作为入路。在解剖结构来看，冠状窦位于二尖瓣后叶水平位置并包绕2/3-3/4瓣环周长。因此，通过冠状窦置入器械，可以包绕并缩小二尖瓣瓣环，从而达到缓解MR症状的目的。由于经冠状窦途径操作简便，该技术是目前研究较多的经导管二尖瓣瓣环成形术方式。

　　Cardiac Dimensions公司的Carillon系统就是采用上述技术的产品。在X线的引导下，该产品经颈内静脉到达右心房，进入冠状窦后展开，通过缩短置入部分的器械长度以缩短二尖瓣环的直径，从而缓解MR症状。不过，受冠状静脉窦与二尖瓣解剖位置的影响，该产品的适应症有限，且手术成功率较低，并有压迫回旋支引起冠脉阻塞的风险，因此并未在临床得到进一步推广。

　　直接二尖瓣瓣环成形术的原理与外科手术的二尖瓣瓣环成形术类似。相较于经冠状窦途径，直接二尖瓣瓣环成形器械可直接作用在二尖瓣瓣环上，其输送系统必须经主动脉瓣逆行进入左心室，到达二尖瓣后瓣叶下方的二尖瓣瓣环处，通过缝线拉拢收缩二尖瓣环而缩小二尖瓣瓣口面积以减少反流。

　　爱德华的Cardioband系统就属于直接二尖瓣瓣环成形器械。其在经食管超声心动图和X线的引导下，通过许多小锚定点将人工瓣环带固定在后瓣环上，再通过调整人工瓣环带来减小二尖瓣环的直径，增强瓣叶的接合度，从而纠正MR。该系统已于2015年获欧盟CE认证。不过，由于该产品操作复杂，且术后复发风险较高，目前并未获得广泛推广，全球使用量仍不到1000例。此外，迈迪顶峰的E-Chord系统、Mitralign公司的Mitralign系统、MVRx公司的Arto系统、Millipede公司的Millipede IRIS系统等均为直接二尖瓣成形器械。

　　人工二尖瓣腱索修复器械

　　人工二尖瓣腱索修复器械的作用原理是，将人工腱索经心尖途径或穿刺房间隔途径送入左心室，并将其一端连接左心室心肌，另一端连接二尖瓣，通过调节腱索长度来改善MR程度。该类产品适用于原发性MR患者。

　　NeoChord公司的NeoChord系统就属于该类产品，已于2013年获得CE认证。然而，该产品适应症相对有限，全球使用量目前仅有1000多例。此外，目前在研的其他人工二尖瓣腱索修复器械还有德晋医疗的MitraStitch系统和迈迪顶峰的E-Chord系统等。

　　经导管二尖瓣置换器械

　　虽然越来越多的临床验证性研究证实，经导管二尖瓣修复术具有较好的可行性及安全性，但其仍显著受限于患者二尖瓣的解剖结构（如二尖瓣小叶明显增厚、钙化，二尖瓣后叶短且运动受限等）。经导管二尖瓣置换术则提供了另一种适合二尖瓣病变及解剖结构的治疗手段。经导管二尖瓣置换术是一种微创手术，通过介入导管技术将人工心脏瓣膜输送至二尖瓣位置，从而完成人工瓣膜植入，恢复瓣膜功能。

　　经导管二尖瓣置换器械的开发难度比经导管主动脉瓣置换器械更高。经导管二尖瓣置换术面临的挑战之一是二尖瓣位置及其复杂的解剖结构。经导管二尖瓣置换器械若经股静脉途径到达二尖瓣，需要输送系统压缩人工瓣膜，经房间隔通路后弯曲成极致角度，才能到达二尖瓣。而经心尖途径具有通路与释放位置之间距离较短的优点，同时也能保证使人工瓣膜能够对准释放位置。但也有研究认为，经心尖途径可能引起的出血和心肌损伤等一系列问题，会给该入路选择带来负面影响。此外，瓣膜的解剖结构较复杂，如瓣环不对称、瓣叶形状不规则、瓣下解剖复杂等，也可能增加经导管二尖瓣置换术的操作难度。目前，经导管二尖瓣置换器械产品正逐渐从经心尖途径向经股静脉-房间隔途径转变，并趋向小型化，有望不再遗留较大的房间隔缺损。

　　人工二尖瓣装置密闭性也是经导管二尖瓣置换术面临的一大挑战。二尖瓣环在动态的复杂三维解剖结构下，心室收缩过程中由心室产生的高压梯度可能会导致二尖瓣器械在植入术后出现明显瓣周漏，这对于产品的设计和研发有较高要求。

　　此外，人工二尖瓣瓣膜在心室产生的高压梯度下面临结构退化的难题，其耐久性直接影响着经导管二尖瓣置换器械产品的使用寿命。

　　目前，经导管二尖瓣置换器械研发尚处早期阶段。已上市和在研产品所用人工瓣膜大多主要由1个自膨式框架（通常为镍钛合金材质）以及三叶异种生物瓣膜组成，瓣膜材质通常为牛或猪的心包（详见表2）。

　　雅培的Tendyne系统是目前全球唯一获批上市的经导管二尖瓣置换器械，全球使用量达数百例。该产品主要由双层自膨胀镍钛合金支架和三叶猪心包瓣膜构成，其经心尖入路，通过心尖牵拉装置将人工瓣膜固定。同时，Tendyne系统在植入后可被完全回收并能够重新调节位置。全球前100例Tendyne术后1年随访结果显示，该产品手术成功率达96％，30天死亡率和中风率分别为6％和2％。

　　我国经导管二尖瓣治疗器械研究进展

　　我国经导管二尖瓣治疗器械研究起步相对缓慢，但正紧跟国际步伐快速发展，创新发展势头强劲。目前，国内已有近20家企业涉足二尖瓣介入治疗器械领域，在研产品数量超40个。近年来，共6款经导管二尖瓣修复器械和1款经导管二尖瓣置换器械通过创新医疗器械特别审查（详见表3）。

　　在二尖瓣修复方面，捍宇医疗的缘对缘二尖瓣修复器械Valve Clamp系统、德晋医疗的缘对缘二尖瓣修复器械Dragonfly系统和人工腱索修复器械MitraStitch系统均已公布首批人体植入研究结果，已进入确证性临床试验阶段；申淇医疗的缘对缘二尖瓣修复器械申淇淇麟已于2021年进入临床试验阶段；此外，由迈迪顶峰自主研发的可同时用于瓣叶修复、人工腱索置入、直接瓣环成形的E-Chord系统已于2021年完成首例人体试验。

　　在二尖瓣置换方面，纽脉医疗Mi-thos系统于2019年完成亚洲首例经导管二尖瓣置换术，于2020年获批进入创新医疗器械特别审查程序，并于2021年初正式进入注册临床研究阶段；以心医疗的Mitrafix系统已于2021年正式进入注册临床研究阶段，目前已完成多例经导管二尖瓣置换术；沛嘉医疗的Highlife系统正处于临床试验阶段，并已完成多例经股静脉-房间隔二尖瓣置换手术。

　　近年来，医工结合有力促进医疗器械产品与技术创新发展，并取得了较好成果。相信将有越来越多的创新经导管二尖瓣修复及置换器械问世，为MR患者带来福音。

　　（作者单位：国家药监局医疗器械技术审评中心）

(责任编辑：谯英固)